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14.09.2017

Krebswirkstoff setzt beim NOTCH-Signalweg an

Mutationen in der NOTCH-Gen-Familie sind verantwortlich für die Entstehung verschiedener Krebsarten. Cellestia Biotech (Basel), ein Spin-off der ETH Lausanne (EPFL), arbeitet an einem Wirkstoff gegen diese speziellen Krebsarten.


Der sogenannte NOTCH-Signalweg steuert die Kommunikation zwischen Zellen und spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung und der Genese von Stammzellen. Zwischen 'sendenden' und 'empfangenden' Zellen besteht eine komplexe Interaktion, die über mehrere signalgebende Liganden und signalempfangende Rezeptoren läuft. Diese leiten die Signale in der Zelle weiter und verarbeiten sie.

Liegen in den beteiligten NOTCH-Genen eine oder mehrere Mutationen vor, kann diese fein ausbalancierte Kommunikation entgleisen und zu Entstehung, Wachstum und Metastasierung von Krebszellen führen. Diese 'NOTCH-getriebenen' Krebserkrankungen sind sehr aggressiv und führen zu einer deutlich schlechteren Lebenserwartung der betroffenen Patienten. Für die Behandlung braucht es spezielle Wirkstoffe, da diese Tumoren auf gängige Therapien nicht oder nur zeitweilig ansprechen. Ausserdem kann die Aktivierung von NOTCH Resistenzen gegen Krebsmedikamente hervorrufen. Cellestia Biotech hat mit dem Molekül CB-103 nun einen Wirkstoff an der Hand, der sehr selektiv die Funktion des gesamten NOTCH-Signalweges unterdrücken kann, ohne andere Prozesse im Körper kritisch zu beeinträchtigen. Der Wirkstoffkandidat gegen Krebs wurde von Rajwinder Lehal im Labor von Prof. Freddy Radtke an der EPFL entdeckt.

 

Wirksam und gut verträglich

„NOTCH ist ein klinisch validierter therapeutischer Ansatzpunkt. Es gibt schon eine Reihe von verschiedenen Wirkstoffen, die unterschiedliche Elemente des NOTCH-Signalweges angreifen und auch bei Patienten Wirkung gezeigt haben. Leider wurden diese Medikamente jedoch nicht gut vertragen und waren im Wirkungsspektrum nicht optimal. Hinzu kommt, dass die Komplexität der erforderlichen Diagnostik bislang unterschätzt wurde“, sagt Dr. Michael Bauer, CEO der Cellestia Biotech AG. „Mit CB-103 geht Cellestia einen neuen Weg und greift höchst selektiv in die NOTCH-Signalkette ein. Mit einem neuen Wirkmechanismus wird nur die NOTCH-Signalübertragung blockiert. Damit ist CB-103 früheren Wirkstoffen bei Sicherheit und Wirksamkeit überlegen, wie die Experimente in Zellkulturen, Tierversuchen sowie im Blut von Leukämiepatienten zeigen. Auch in der toxikologischen Prüfung wurde die gute Verträglichkeit von CB-103 gezeigt“, sagt Bauer. Im nächsten Schritt wird CB-103 nun in einer klinischen Phase I/IIa-Studie in Spanien, den Niederlanden und in der Schweiz getestet. In Phase I der Studie werden Verträglichkeit und Dosierungsregime untersucht; es wird damit gerechnet, etwa 25 Patientinnen und Patienten zu behandeln. In Phase lla der Studie werden dann bis zu 140 Patienten einbezogen, um die Wirksamkeit bei verschiedenen klinischen Indikationen zu untersuchen. Da der Wirkstoff nur bei Patienten wirken kann, deren Krankheit von Mutationen im NOTCH-Signalweg verursacht werden, sind geeignete Biomarker entwickelt worden.

 

Breites Anwendungsspektrum

Bis CP-103 als Krebsmedikament zugelassen werden kann, hat das Jungunternehmen noch eine intensive Zusammenarbeit mit Krebskliniken vor sich. 2018/19 soll das Testprogramm auch auf die USA ausgedehnt werden. Falls die Wirkstoffentwicklung erfolgreich verläuft, könnte das oral eingenommene Krebsmedikament voraussichtlich gegen verschiedene Krebsarten helfen, wie Michael Bauer sagt: „Das Notch-Protein ist an einem breiten Spektrum von Krebserkrankungen beteiligt. Dazu gehören seltene Krankheiten, Blutkrebs wie die bei Kindern vorkommende T-ALL, aber auch eine Vielzahl von Tumoren des Lymphgewebes. Aber auch in Indikationen mit grossen Patientenzahlen wie z.B. Brustkrebs spielt NOTCH eine wichtige Rolle“, sagt Michael Bauer und ergänzt: „Für die nächste Entwicklungsphase sind wir noch auf der Suche nach Investoren, die uns bei der Entwicklung eines neuen Krebsmedikaments unterstützen.“

 

Quelle: Samuel Enderli, www.interpharma.ch