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08.04.2019

„Wir sind am Anfang von etwas Neuem“

Die Biochemikerin Monika Hegi leitet das Labor für Biologie und Genetik von Gehirntumoren am Waadtländer Unispital CHUV. Als neu berufene Professorin der Universität Lausanne gewährte sie jüngst in der Antrittsvorlesung Einblicke in ihre Forschung.


Monika Hegi befasst sich seit vielen Jahren mit Hirntumoren. Seit 2018 ist sie ordentliche Professorin an der Universität Lausanne.

Frau Prof. Hegi, bei verschiedenen Krebsarten sind seit den 1990er Jahren beachtliche Therapiefortschritte gelungen. Wie beurteilen Sie die Situation bei den Hirntumoren?

Monika Hegi: Wir haben in den letzten Jahren grosse Fortschritte erzielt beim Verständnis der molekularen Veränderungen, die zur Entstehung von Gehirntumoren führen. Wir verstehen heute auch besser, welche Typen von Gehirntumoren es gibt. Ein Durchbruch in der Therapie steht zwar immer noch aus, gleichwohl denke ich: Wir sind am Anfang von etwas Neuem.

Dieser Tage hielten Sie Ihre Antrittsvorlesung an der Universität Lausanne. Darin befassten Sie sich mit Glioblastomen. Das ist eine besonders aggressive Form von Krebs, die gut die Hälfte aller malignen (bösartigen) Hirntumoren ausmacht.

Ich habe in meiner Antrittsvorlesung über Glioblastome gesprochen, weil sie ein Schwerpunkt meiner Forschung sind. Mir ging es darum darzulegen, warum diese Tumoren so schwierig zu behandeln sind. Ein Grund liegt bei ihrer Heterogenität, dass die Tumoren also bei verschiedenen Patientinnen und Patienten in der Regel sehr verschiedene Ausprägungen haben. Ein anderer Grund ist, dass jeder einzelne dieser Tumoren verschiedene Gebiete mit unterschiedlichen Mutationen im Erbgut der Krebszellen aufweist, was die Behandlung sehr schwierig macht. Hinzu kommt die generelle Problematik der Blut-Hirn-Schranke, die verhindert, dass Medikamente in genügender Konzentration ins Gehirn gelangen können.

In der Krebsmedizin kommen sein rund 25 Jahren zielgerichtete Medikamente zum Einsatz, also Wirkstoffe, die Krebszellen an spezifischen Merkmalen erkennen und daher direkt angreifen, während sie gesunde Zellen weitgehend verschonen. Bei Hirntumoren helfen diese Wirkstoffe nicht weiter?

Bisher leider nicht. Man hat zielgerichtete Medikamente gegen diese Tumoren einzusetzen versucht, aber es hat nicht funktioniert. Zwar verfügen auch die Krebszellen in Hirntumoren über spezielle Merkmale, die als Zielscheibe für Medikamente dienen können, und tatsächliche schaffen es entsprechende Wirkstoffe, gewisse Signalwege innerhalb der Zellen zu blockieren. Aber diese Blockade reicht in diesem Fall offenbar nicht aus, um die Krebszellen lahmzulegen oder gar abzutöten. Vielmehr teilen sich die krankhaften Zellen weiter – und führen zum Rezidiv (Rückkehr des Tumors).

Auch moderne Immuntherapien, die beispielsweise bei Haut- und Lungenkrebs gute Erfolge erzielen, werden bei Hirntumoren getestet. Wir warten zur Zeit auf die Resultate von zwei klinischen Studien. Allerdings sind Glioblastome immunologisch nicht sehr aktiv, weshalb die Hoffnungen für diese Medikamente (sogenannte Checkpoint-Inhibitoren) etwas gedämpft sind. Die aggressiven Glioblastome werden weiterhin am besten mit relativ unspezifisch wirkenden Methoden behandelt. Die Standardtherapie ist Radiotherapie in Kombination mit dem alkylierenden Zytostatikum Temozolomid, was die DNA-Replikation in den Tumorzellen stört. Leider ist diese Behandlung nur beschränkt wirksam.

Sie waren an der Entdeckung von prädikativen Biomarkern beteiligt, mit denen sich bei Krebs, aber auch bei anderen Krankheiten voraussagen lässt, ob eine Patientin bzw. ein Patient auf eine bestimmte Behandlung anspricht. Wie nützlich sind diese Biomarker im klinischen Alltag?


Wir haben einen Biomarker in die Klinik gebracht, mit dem man nachweisen kann, ob in einem Glioblastom ein bestimmtes Reparatur-Gen (MGMT) aktiv ist oder nicht. Wenn dieses Reparatur-Gen inaktiviert (methyliert) ist, was bei rund jedem zweiten Tumor der Fall ist, besteht eine gute Chance, dass der fragliche Patient auf eine Behandlung mit dem Krebsmedikament Temozolomid gut anspricht. Das eröffnet die Möglichkeit einer personalisierten Medizin: Das Medikament wird dann nur bei jenen Patienten eingesetzt, denen es hilft; den anderen kann man die unnötige Toxizität einer wirkungslosen Behandlung ersparen und eine andere Therapie anbieten.

Nachdem der MGMT-Test verfügbar war, hat er sich in klinischen Studien sofort durchgesetzt. Es dauerte allerdings etwas, bis man sich getraute, klinische Studien durchzuführen, in die nur Patienten mit unmethyliertem (aktivem) MGMT-Gen eingeschlossen werden, und dann das Temozolomid wegzulassen, da die Patienten so oder so nicht darauf ansprechen würden. Das Weglassen von Temozolomid reduziert die Toxizität, somit werden die neuen Substanzen, die in den klinischen Studien untersucht werden, besser vertragen. Sie können deshalb in höheren und mutmasslich wirksameren Dosen getestet werden.

Unterdessen kommt unser Biomarker (also der MGMT-Test) in klinischen Studien voll zum Tragen, und die Patienten werden entsprechend behandelt. In der Klinik hingegen werden viele Glioblastom-Patienten trotz einem unmethylierten (aktivem) MGMT-Gen mit Temozolomid behandelt, da es im Moment keine guten therapeutischen Alternativen gibt. Eine Ausnahme sind ältere oder fragile Patienten. Sie werden entsprechend dem MGMT-Status behandelt, um die Toxizität möglichst tief zu halten.

Dieses Beispiel mag auf den ersten Blick ernüchternd wirken. Aber man muss sich vor Augen halten, dass prädikative Biomarker auch in anderen Therapiebereichen eine längere Anlaufzeit hatten. So dauerte es fast 20 Jahre, bis es sich durchgesetzt hat, dass nur Patientinnen mit Hormonrezptor-positivem Brustkrebs eine Anti-Hormontherapie vorgeschlagen wird.


Sie engagieren sich stark in der klinischen Forschung: Wie gut ist die Schweiz aufgestellt, um die Erkenntnisse aus der Forschung zu den Patienten zu bringen?

Die Personen, die in der Schweiz in der Neuroonkologie arbeiten, sind gut vernetzt und beteiligen sich alle an internationalen Studien. Dies ist nötig, denn Hirntumoren gehören zu den relativ seltenen Krebsarten. Weil man genügend Patienten braucht, um in Studien aussagekräftige Erkenntnisse zu gewinnen, müssen Spitäler aus mehreren Ländern zusammenarbeiten. Ein Problem sind die wachsenden administrativen Hürden für die Studien. Sie verursachen einen beträchtlichen Aufwand und hohe Kosten.


Sie haben Ihre Ausbildung zur Biochemikerin in Zürich gemacht, sind jetzt aber seit vielen Jahren in der Westschweiz als Forscherin tätig: Gibt es in der Krebsforschung Gebiete, in denen die Westschweiz bzw. Lausanne besonders stark ist?

Lausanne hat sich in den letzten Jahren in dieser Hinsicht sehr verändert. Die Krebsforschung ist ins Zentrum gerückt, und zwar gleich an mehreren Institutionen: Das klinische Zentrum ist natürlich der CHUV, also das Waadtländer Universitätsspital, in dem Patientinnen und Patienten mit Tumorerkrankungen behandelt werden. Am CHUV wird auch geforscht, ebenso an der Uni Lausanne, am 'Ludwig Institute for Cancer Research' und am 'Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer' (ISREC) an der ETH Lausanne. Diese vier Zentren der Krebsforschung in Lausanne sowie jene des Genfer Universitätsspitals und der Universität Genf stehen in einem engen Austausch und bilden zusammen ein virtuelles Krebszentrum (Swiss Cancer Center Lemanic).

 

Quelle: Cécile Rivière, www.interphama.ch